大腸内視鏡診断支援用AI技術

大腸がんは、日本人女性のがん死亡原因の1位、男性で3位と近年増加傾向にあり、効果的な対策が求められている。大腸内視鏡で早期がんや前がん病変を切除すると、大腸がんによる死亡を大幅に減らせることが明らかになっている。しかし、内視鏡検査の際に医師は、切除する必要のある腫瘍性ポリープと切除する必要がない非腫瘍性ポリープを的確に判別する必要があった。

このような目的で、昭和大学横浜市北部病院消化器センターの工藤進英教授らは、名古屋大学大学院の森健策教授ら、およびサイバネットシステム株式会社と連携して、内視鏡画像を解析して、医師による診断を補助するAIの開発を進めてきた。

工藤教授らの開発したソフトウェア「EndoBRAIN®」は、AIの一種であるサポートベクターマシンという機械学習手法に基づいている。約6万枚の内視鏡画像を学習した「EndoBRAIN®」は、それに基づいて、内視鏡画像の病変が腫瘍であるか非腫瘍であるかを推測し、その可能性とともに提示する。

薬機法承認を得るためにAMEDの支援を受けた工藤教授らは、5つの医療施設（昭和大学横浜市北部病院、国立がん研究センター中央病院、国立がん研究センター東病院、東京医科歯科大学医学部附属病院、静岡県立静岡がんセンター）でEndoBRAIN®の性能評価試験を行い、この技術が、非専門医より有意に優れていることを実証した。EndoBRAIN®は、専門医に匹敵する正診率98％、感度97％の精度で腫瘍性ポリープと非腫瘍性ポリープを識別した。これの結果を受け、EndoBRAIN®は、クラスIII・高度管理医療機器として2018年12月6日に医薬品医療機器等法に基づく承認を取得した。

EndoBRAIN®を内視鏡検査中に使用することで、医師を支援し、その診断精度が向上することが期待される。

唾液を用いた新型コロナウイルスの迅速検査法

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染拡大を防止するためには、ワクチンや治療薬だけでなく、迅速で高感度の検査法が必要となる。現在、検査時間と感度の両方を満たす新型コロナウイルス検査法がないことが、病院での即時診断や、多くの人が集まる場所でのスクリーニング検査の大きなハードルとなっている。

こうした中、大阪大学産業科学研究所の谷口正輝教授は、微生物病研究所の松浦善治教授、大学院医学系研究科の朝野和典教授らと共に、AIとナノポア技術を融合させた検査法を開発した。この方法では、唾液を用いた6分の検査で、90％以上の感度・特異度で新型コロナウイルスの検出・診断が可能なため、臨床現場における即時診断とスクリーニング検査の実現が期待されている。

谷口教授らは、この検査法のために、1個のウイルスが電流計測可能な窒化シリコン膜上の貫通孔であるナノポアと、電流波形を学習するAIを融合させて、1個のウイルスを高速・高高感度に識別するAIナノポア技術を開発した。このAIナノポア技術は、ウイルスから核酸を抽出する必要がなく、培養した4種のコロナウイルス（SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HCoV-229E）を高精度に識別することが可能で、陽性・陰性を感度90%、特異度96%で検査できることが実証されている。また、培養したSARS-CoV-2とインフルエンザウイルスＡ型の高精度な識別にも成功した。

AIナノポア技術は異なるウイルスをAI学習できることから、新規の病原体検出法も迅速に構築することが可能であり、今後起こり得る新興感染症に素早く対応できると期待される。

本検査法を用いた大規模フィールドテストが、2021年の春のセンバツ高校野球で実施され、PCR検査との陰性一致率は100%であったことも、臨床現場即時診断とスクリーニング検査への応用の可能性を裏付けるものである。

モチベーション喚起型の血糖管理指標測定デバイス

糖尿病合併症のリスク低減には、平均血糖の測定が極めて重要である。自己血糖測定（SMBG）法は特にインスリン自己注射の患者には欠かせない。しかしその主目的は注射製剤のドーズの決定や危険な低血糖の回避のための随時血糖測定であり、平均血糖の把握ではない。近年では皮下連続式間質液グルコース測定（CGM）が実用化されたが、常時センサを皮下に挿入する必要があり、侵襲性の観点から汎用性が低い。平均血糖のマーカーとしてはHbA1cが世界標準だが、半減期が120日と長いため緩やかにしか動かない。忍耐力をもって数週間から1か月以上頑張らなければ、その成果を数値で確認できないため、患者の行動変容の誘発力は限定的である。

こうした背景の中、株式会社PROVIGATEの関水康伸氏らは、半減期が14日程度と短いグリコアルブミン（GA）に注目した。GAは直近1週間の平均血糖を反映する。特に直近2〜3日の血糖変動や食後高血糖をも良く反映する点で、HbA1cに比し圧倒的にレスポンスの良い平均血糖マーカーである。GAは通常通院検査だが、これを在宅週次測定することで、患者の行動変容に繋がるのではないかと考え、GAの在宅検査法の開発に取り組んだ。

AMEDの研究開発支援を受けて行われた臨床研究では、涙液GAと血清GAに強い相関があることがわかり、世界初の完全非侵襲かつ正確な平均血糖モニタリングの可能性を示した。また、糖尿病患者を無作為に対照群と介入群の2群に割り付け、介入群にのみGA値を即日通知する研究を行った。その結果、介入群において、GA値のみならず、体重および肝機能においても有意な改善、または改善傾向が見られた。

定期的なGA測定は、糖尿病患者の行動変容を促し、血糖管理を改善する可能性が示唆される。低侵襲・低コスト・簡便な週次GA測定であれば、より多くの糖尿病患者に受け入られ、血糖管理やQOLの改善が期待される。

シルクエラスチンを用いた新規医療材料の開発

近年、糖尿病患者の増加あるいは高齢化に伴い、糖尿病性皮膚潰瘍等に代表される難治性創傷（慢性創傷）の増加が問題となっている。慢性創傷では、さまざまな原因で治癒が遅れ、細菌が感染を起こしてしまうような場合には、更に治癒が遅れる悪循環を生じることもある。こうしたことから、臨床現場で必要とされる褥瘡や難治性潰瘍を含む慢性創傷に対する新規の創傷治療促進材料が求められてきた。

シルクエラスチンは、シルクフィブロイン（カイコが産生する繊維状タンパク質）の部分配列とエラスチン（弾性繊維を構成する主要なタンパク質）の部分配列とを組み合わせ、遺伝子組み換え技術によって作製された人工タンパク質である。シルクエラスチン水溶液は、加温するとタンパク質の構造が変化してゲル化するという特徴を持っており、動物実験において、細菌感染を助長することなく創傷治癒を促進したことから、創傷治癒材としての可能性が期待されていた。

このたび、AMEDが支援した研究開発で、三洋化成工業（株）の川端慎吾氏らは、シルクエラスチンの難治性潰瘍に対する安全性を臨床評価すべく、共同研究機関である京都大学医学部付属病院にて医師主導治験を実施した。シルクエラスチンを、臨床で使用しやすい形のスポンジ形状に加工し、これを6例の患者の創傷部位に貼付したところ、シルクエラスチンは、重篤な有害事象や不具合もなく、ヒトに対して安全に使用でき、また設計、製造工程上の問題がないことが明らかになった。

また、有効性について、非臨床試験にて得られていた肉芽組織形成促進作用が、当該医師主導治験でも実証された。一方、滲出液が過剰な創傷に対する適用については課題も明らかになっており、これらを踏まえて今後、企業主導治験の実施ならびに薬事承認申請が期待される。

リアルタイムの手術ガイド支援システム

近年、蛍光色素インドシアニングリーン（ICG）を体内に注入し、術中に医師がこれをリアルタイムの蛍光ガイドとして利用して、血管及び組織の血流評価や、乳がんや悪性黒色腫などのリンパ節の生検が行われるようになってきている。

しかし、これまで、こうした方法において術者は、蛍光画像を術野ではなく外部のモニターで確認する必要があり、術野から頻繁に目を離すことから、術中ガイドの正確性や操作性に問題があった。また肝臓などの非常に柔らかい臓器は、術中に形状が変化してしまうことから、位置ズレに対しての課題もあった。

こうした中、AMEDの事業を活用し、三鷹光器株式会社・京都大学医学部附属病院・パナソニック株式会社の研究者が共同で、従来エンターテインメントの場で普及しているプロジェクションマッピングの技術を応用し、リアルタイムに追従し手術ガイドを行う支援システム「Medical Imaging Projection System：MIPS（ミップス）」を開発した。

MIPSは、プロジェクションマッピング技術を用いてICG蛍光観察で得た体組織の血流情報等を直接臓器に投影することができる。これにより、術者は患部に集中することができ、直観的なリアルタイムガイドを実現した。

MIPSでは、蛍光観察カメラとマッピング用のプロジェクターを同軸光路上に配置することで、患部観察情報と投影映像に生じるズレは±2 mm以下で、臓器の移動や体組織の変形もリアルタイム（0.2 秒以内）に追従し、精度の高く合併症リスクの少ない直視下での手術を可能とした。

MIPSは、医薬品医療機器等法に基づき、「一般名称：ICG蛍光観察装置」としてクラスII医療機器の製造販売承認を取得しており、より安全で正確な手術の支援による手術時間の短縮・出血量の減少により、がんの予後改善、QOL向上への貢献が期待される。

成人Ｔ細胞白血病リンパ腫に対する新規テーラーメイド治療

成人T細胞白血病リンパ腫（Adult T cell Leukemia/Lymphoma; ATLL）は、日本を主要な流行地域の1つとするHuman T-cell leukemia virus type-1（HTLV-1）の感染によって発症する高度に難治性のT細胞腫瘍である。ATLLに対する治療成績は、ATLLが疾患として認知された40年前と比べても、造血幹細胞移植適応例を除いてほとんど向上していない。この理由の1つは、ATLLでは、網羅的な遺伝子変異解析に基づく詳細な病態理解が不足していたことによる。

京都大学の小川誠司教授らは、以前にATLLの遺伝子変異に関する網羅的カタログを発表しており、このたび、AMEDが支援する研究で、宮崎大学、国立がん研究センター研究所、Chordia Therapeutics株式会社らのチームと共に、まず、ATLLで最も変異が集積している経路であるCARD11–MALT1–BCL10複合体のMALT1を標的とする新規阻害薬の創生を行った。研究チームはさらに、ATLLに特徴的な遺伝子変異を有する患者検体直接移植モデルを作出し、作出したモデルにおいて新規阻害薬の効果検証を行って、有効性と相関する遺伝子変異群を同定した。

今回創出された新規阻害薬は、MALT1選択性が高く、薬物動態・物性面でのパラメーターも良好であるという。小川教授らはさらに、新規阻害薬を適応すべきATLL患者の層別化を可能とする新規バイオマーカー群を同定していることから、ATLLに対する臨床第I相試験の実施に向け、新規テーラーメイド治療戦略の基盤が確立されたといえる。こうした結果に基づいて、臨床第I相試験が計画されている。